Bu içerik Geleceği Keşfedenler’den Zeynep Betül Dönmez tarafından hazırlanmıştır.
Tıp, binlerce yıldır uygulanan ve eski uygarlıklara kadar uzanan; kanıtları olan bir tedavi yöntemidir. Sümerler, Mısırlılar ve Yunanlılar gibi eski uygarlıklar; bitkisel ilaçlar, cerrahi ve dini ritüellerin kombinasyonunu kullanarak çeşitli rahatsızlıkları tedavi etmişlerdir. Antik Çin’de akupunktur ve bitkisel ilaç gibi geleneksel tıp uygulamaları geliştirilmiş ve rafine edilmiştir. Hindistan’da Ayurvedik tıp sistemi ortaya çıkmıştır.
Orta Çağ’da Avrupa’da tıbbi bilgi genellikle antik bilginlerin öğretilerine dayanırken; tedaviler ise dini inançlardan etkilenmiştir. Rönesans döneminde anatomi çalışmaları ve yeni tıbbi teorilerin geliştirilmesi, önemli ilerlemelere yol açmıştır. 19. ve 20. yüzyıllarda tıp alanında bulaşıcı hastalıkların nedeni olan bakterilerin keşfi, aşıların ve antibiyotiklerin geliştirilmesi, modern tıp okullarının ve hastanelerin kurulması gibi büyük atılımlar yaşanmıştır. Günümüzde tıp; sürekli gelişen teknolojiler, tedaviler ve araştırma yöntemleri ile ilerlemektedir. Genel pratisyenlikten uzmanlaşmış alanlara kadar çeşitli uzmanlık alanlarını kapsamaktadır. Tıp pratiği de daha hasta merkezli olup, bütünsel bakım ve önleyici tıbba odaklanmaktadır.
Modern Psikofarmakolojinin Kökeni ve Antidepresanın Keşfi
Bilimsel bir disiplin olarak psikofarmakolojinin kökleri, akıl hastanelerindeki mahkumlar için lityum gibi ilaç tedavilerinin kullanıldığı 19. yüzyılın sonlarına kadar uzanır. Ancak, hem hastalıkların hem de bu hastalıkları tedavi etmek için kullanılan ilaçların mekanizmaları yeterince anlaşılamamıştır. 20. yüzyılın başlarında, opioid alkaloidleri içeren ilaçların psikoaktif etkilerinin bilimsel temellerinin deneysel olarak test edilmesi, psikofarmakoloji teriminin ortaya çıkmasına yol açmıştır. Bu dönem, depresyonda hastalarını psikoaktif maddeler kullanarak tedavi etmeye yönelik birçok girişime de tanıklık etmiştir. Uyarıcılarla yalnızca marjinal başarı elde edildiğinden; kimyasal şok tedavileri ve elektrokonvülsif terapi, 20. yüzyılın ilk yarısı boyunca depresif hastalar için tercih edilen tedavi yöntemi olmuştur. Psikofarmakolojideki büyük atılımlar ise 1950’lere kadar gerçekleşmemiştir.
Antihistaminiklerin moleküler manipülasyonu, ilk önemli atılımı sağlamıştır:: Rhone-Poulenc’ten Charpentier’in fenotiyazinlerin sentezlemesi ve antipsikotik bir ajan olarak klorpromazinin geliştirilmesi ile klorpromazinin güçlü sakinleştirici etkiler gösterdiği ve saldırganlık ile halüsinasyonlar gibi semptomları azalttığı bulunmuştur.. Moleküler kimya alanındaki araştırmacılar, klorpromazinin geliştirilmesine büyük ilgi duymuş ve potansiyel tedaviler arayışında antihistaminiklerin ve diğer psikoaktif ajanların yapısını sistematik olarak değiştirmeye başlamışlardır.. Bu sistematik çabalara rağmen, ilk modern antidepresan ajanların keşfinde tesadüflerin büyük rol oynadığı görülmüştür.
Depresyon ve Karşılanmamış Bir İhtiyaç
1952 yılında, tüberküloz için olası bir tedavi olarak çalışılan antimikobakteriyel ajan iproniazidin psikoaktif özelliklere sahip olduğu keşfedilmiştir. Bu ilacı alan ölümcül hastaların bile neşeli, daha iyimser ve fiziksel olarak daha aktif hale geldiği kaydedilmiştir. Geliştirilmesinden kısa bir süre sonra Zeller, iproniazid ve benzeri ilaçların mitokondriyal enzim monoamin oksidazın inhibisyonu yoluyla monoaminler norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve dopaminin (DA) enzimatik parçalanmasını yavaşlattığını göstermiştir. Bu nedenle, bu sınıf ilaçlar monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’ler) olarak bilinmeye başlanmıştır..
Bildirilen bu etkiye rağmen, MAOI’ler neredeyse on yıl boyunca depresif hastaların tedavisinde klinik olarak kullanılmamıştır. MAOI’lerden ayrı olarak farklı antidepresan ajanların geliştirilmesi de bu süre zarfında gerçekleşmiştir. Fenotiyazinlerin moleküler modifikasyonları, klinik olarak faydalı ilk trisiklik antidepresan (TCA) olan imipraminin sentezlenmesine yol açmıştır. Bu ajanların NE ve 5-HT’nin sinapstan uzaklaştırılmasını veya “geri alımını” engellediği bulunmuştur; böylece engelleme sayesinde reseptörlere bağlanmak için mevcut olan bu transmitterlerin seviyeleri artığı görülmüştür..
MAOI’ler ve TCA’lar depresif hastaların tedavisinde önemli ilerlemeler sağlamış olsa da, kullanımları önemli güvenlik ve toksisite sorunları, sedasyon gibi hoş olmayan yan etkilerin yanı sıra potansiyel olarak tehlikeli ilaç ve madde etkileşimleri nedeniyle engellenmiştir. Fenotiyazin molekülünün daha ileri modifikasyonları, desipramin ve amitriptilin gibi nispeten daha güvenli ve daha iyi tolere edilen TCA’ları ortaya çıkmasına yol açmıştır..
1960’lar ve 1970’ler boyunca, çeşitli ruhsal hastalıkların tedavisinde yararlı olan psikoaktif ilaçların sentezlenmesi ve tanımlanmasında kaydedilen ilerlemelerle eşzamanlı olarak, sinir sisteminin temel işlevsel unsurlarını ve bunları incelemek için mevcut araçları anlamamızda büyük adımlar atılmıştır.. Örneğin, bilim insanları artık psikoaktif ilaçların genellikle nöronlar üzerinde bulunan reseptörlerle etkileşime girdiğini ve bu etkileşimin sinirsel işleyişi değiştirdiğini anlamıştır. Ultrasantrifüjleme, fonksiyonel görüntüleme teknikleri ve radyoaktif olarak işaretlenmiş maddelerin izlenmesi ve ölçülmesi gibi teknik ilerlemeler de beyin fonksiyonlarının araştırılmasına yardımcı olmuştur. Temel sinirbilimsel bilgi birikimindeki bu sıçramalar ve psikoaktif ilaçlarla artan klinik deneyim sayesinde, klinisyenler ve araştırmacılar belirli akıl hastalıklarının nedenleri hakkında işleyen hipotezler formüle etmek ve psikoaktif ilaçların davranışsal etkilerini ortaya koyan mekanizmaları aydınlatmak için daha donanımlı hale gelmiştir.
Duyguların katekolamin hipotezi ve bunun depresyonla ilişkisi, geniş ilgi görmüştür. Bu hipotez NE, DA ve 5-HT gibi bazı nörotransmitterlerin seviyelerindeki azalmanın depresyon patogenezinde rol oynayabileceğini savunmuştur. Bu orijinal öneri, depresyonu hafifleten ajanların beyin NE seviyelerini artırdığı gözlemlerine dayanarak; depresyonun esas olarak NE eksikliklerinden kaynaklandığı fikrine yol açmıştır. Ancak araştırmacılar, beyin 5-HT seviyelerinin azalmasının depresyon patogenezinde önemli bir rol oynadığını öne sürerek “serotonin hipotezi”ni ileri sürmüşlerdir. Depresyonun serotonin hipotezinden beslenen araştırmalar, antidepresan özelliklere sahip difenildraminin (NE’ye karşı etkisiz, ancak 5-HT’ye karşı aktif olduğu gösterilmiştir) yapısal analoglarını incelemiş ve bu çalışmalar, ilk seçici serotonin reuptake inhibitörü (SSRI) olan fluoksetinin developmentine yol açmıştır.
Depresyon
SSRI’ların gelişmiş güvenlik ve tolere edilebilirlik profili ile TCA’lar ve MAOI’lere kıyasla ayakta tedavi gören depresif hastalarda nispeten benzer etkinliği, depresyon tedavisinde önemli ilerlemeyi temsil etmektedir. 1950’lerden 1970’lere kadar olan depresyonlu hastaların çoğunun bir psikiyatrist tarafından tedavi edildiği dönemin tam aksine; SSRI’ların etkinliği, kullanım kolaylığı ve hasta tarafından iyi tolere edilmesi,, birinci basamakta tedaviyi istisna olmaktan çıkararak norm haline gelmiştir.. Günümüzde, Amerika Birleşik Devletleri’nde birinci basamak hekimleri yeni nesil antidepresan ilaçları en sık reçete edenler arasındadır ve bazı depresyon hastaları hiçbir zaman bir psikiyatristten tedavi almamaktadır.
Ortaya Çıkan Karşılanmamış Bir İhtiyaç
Psikiyatrik bir ortamda görülen hastalara kıyasla, depresyon hastalarının birinci basamak hekimlerine somatik şikayetlerle başvurma olasılığı daha yüksektir. Bu şikayetler arasında belirsiz spesifik olmayan ağrı gibi (örn. baş ağrısı, kas ağrıları), halsizlik hissi, enerji azalması, uykusuzluk ve baş ağrıları yer alır.
Hastalar genellikle duygusal durumları hakkında gönüllü olarak bilgi vermezler. Hastaların duygusal zorlukları tartışmadaki isteksizliği ve semptomların geniş çeşitliliği gibi diğer değişkenler; hastalarla etkileşim için sınırlı zaman olması ve majör depresif bozukluğun birinci basamak tarafından tanınmasını sağlar. Birinci basamak hekimlerin, hastalığı olan hastaların %66’sında majör depresif bozukluk tanısını atladığını göstermektedir; bu da 13 taramayı iyileştirmek için fırsatlar olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca birinci basamak hekimleri; psikososyal destek sağlamak için fırsatlar, hasta ziyaretleri, farklı antidepresan ajanlara gecikmeli ve değişken yanıt ve komorbid durumlardan kaynaklanan psişik ve somatik semptomların potansiyel komplikasyonu gibi zorluklarında üstesinden gelmektedir.
Diğer Koşullar
Antidepresanların artan ve gelişen kullanımı, son 40 yıl içinde önemli bir ilerleme sağlamıştır. Özellikle depresyon ile birlikte sıklıkla görülen diğer komorbid durumların tedavisinde gelişme görülmüştür. Başarılı klinisyenler kısa sürede birçok gelişme gözlemiştir.MAOI’ler ve TCA’lar anksiyete tedavisinde ve kronik ağrı durumlarının hafifletilmesinde etkili olduğunu fark etmişlerdir. Benzer şekilde, SSRI’lar ve yeni nesil antidepresan sınıfları da anksiyete yönetiminde, daha az ölçüde de olsa,,, kronik ağrının giderilmesi etkili olmuştur.
TCA’ların diyabetik nöropati ve postherpetik nevralji gibi çeşitli kronik ağrılı durumlarda kullanımı, iyi bilinen bir antinosiseptif etkilerine dayanmaktadır. TCA’larla sağlanan analjezi, genellikle antidepresan etkiler için gereken dozlardan daha düşük dozlarda elde edilir. Analjezik etkiler nispeten daha erken ortaya çıkar. Araştırmacılar, TCA’ların ve diğer antidepresanların analjezik etkilerini inen kortikal, supraspinal ve spinal yolaklardan gelen sinyallerin 5-HT ve NE salgılanması yoluyla artmasına ve bu sinyallerin bir dizi mekanizma aracılığıyla periferden merkezi sinir sistemine doğru ağrı iletimini engellemesine bağlamaktadır.
Antidepresan etkilerden bağımsızdır. TCA’larla sağlanan analjezi, genellikle antidepresan etkiler için tipik olarak gerekli olan dozlardan daha düşük dozlar ile elde edilir ve analjezik etki nispeten daha erken ortaya çıkar. Araştırmacılar, TCA’ların ve diğer antidepresanların analjezik etkilerini, inen kortikal, supraspinal ve spinal yolaklardan gelen sinyallerin artmasına bağlamaktadır. 5-HT ve NE salgılayarak, bir dizi mekanizma aracılığıyla periferden merkezi sinir sistemine doğru ağrı iletimini engellemektedir.
Hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların son meta analizleri, antidepresanların, NE ve 5-HT’nin merkezi seviyeleri özellikleçift etkili Amitriptilin gibi TCA’ları hafifletmede daha etkilidir. Ayrıca, NE üzerinde daha seçici etkileri olan ajanlara göre ağrı veya 5-HT (örn. nortriptilin, maprotilin veya fluoksetin ve sertralin gibi SSRI’lar) kıyasla daha etkili olduğunu göstermektedir. Bir dizi klinik çalışma, kronik ağrısı olan hastaların dörtte üçünün migren veya gerilim tipi baş ağrısı, inme sonrası ağrı ve diyabetik ya da postherpetik nevralji durumlarında, önemli ölçüde amitriptilin ile tedavi edildiğinde ağrılarının hafiflediğini göstermektedir.
Bunun aksine, amitriptilinin geri alımını seçici olarak inhibe eden antidepresanlar, hem 5-HT hem de NE’yi etkileyerekn kronik durumları olan hastalarda karışık analjezik başarı sağlamıştır. Randomize kontrollü klinik çalışmalar arasında önemli ölçüde rahatlama sağlarken, diğerleri bu konuda başarısız olmuştur.
Gözlemlen analjezik etki plasebo ile karşılaştırıldığında veya amitriptilin ve imipramin ile elde edilen etkilere göre görülenden daha fazla olabilir. Bu tür karışık sonuçların, nosisepsiyonun serotonerjik ve noadrenerjik modülasyonun göreceli katkılarına ilişkin olduğu öne sürülmektedir; hastalar arasındaki veya hastalık patolojileri arasındaki varyasyonla ilişkilidir. Fluoksetin gibi SSRI’larla yapılan bazı çalışmalardan elde edilen gözlemler, ağrıdaki klinik iyileşmelerin kısmen bu ajanların antidepresan etkileri ile açıklanabileceğini göstermektedir.
Bu veriler, seçici antidepresan NE veya 5-HT modülatörleri, amitriptilin gibi çift etkili antidepresanlardan daha az güvenilir şekilde etkili olabileceğini göstermektedir. . Ancak, depresyon tedavisinde olduğu gibi, TCA’ların kronik hastalıklarda kullanımı ağrı, histaminerjik ve kolinerjik reseptörlere spesifik olmayan bağlanma ile ilgili önemli yan etkilerle sınırlıdır. Ayrıca; Sedasyon, bilişsel bozukluklar, postural hipotansiyon, taşikardi, kabızlık ve ağız kuruluğuna yol açar.
Son Gelişmeler
Son yıllarda, çift etkili bir dizi antidepresan geliştirilmiştir; bunlar, tersiyer aminler gibi NE ve 5-HT etkisini TCA’lar gibi göstermiştir. Ancak bu durum minimal veya hiç seçici olmayan histaminerjik veya kolinerjik etkileri olan bileşikler geliştirilmiştir. Bu bileşikler arasında serotonin-norepinefrin geri alımı inhibitörleri (SNRI’lar) olan venlafaksin ve duloksetin ve noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresan mirtazapin bulunmaktadır. Aynı dönemde, araştırmalardaki gelişmeler Antidepresan tedavisinin amacına yönelik yeni tavsiyelerde bulunmaktadır. Klinik kılavuzlar, tedaviye yanıtın önemli bir iyileşmeyi temsil etmesine rağmen, klinisyenler depresyondaki hastaları tedavi etmesi gerektiğini vurgulamaktadır. Hastaların neredeyse tamamının remisyona girmesiyle karakterize edilen depresyon, belirtilerin olmaması ve hastanın normal işlevselliğine geri dönmesiyle kabul edilmektedir.. Remisyon, depresyon için en uygun tedavi sonucu olarak değerlendirilmeyedevam etmektedir.
Birinci basamak klinisyenlerine depresyondaki hastalar için çift etkili antidepresyonlar, SSRI’lar gibi ek tedavi seçenekleri sunmuştur. Farklı yöntemlere sahip geniş bir tedavi seçeneği yelpazesi oluşturması, f önemli bir gelişmedir.. Etkinliğe odaklanma, yanıttan remisyona kaydıkça daha da belirgin hale gelmiştir. Mevcut antidepresanların hepsinin etkili tedavi seçenekleri olduğu iyi bir şekilde ortaya konmuş olsa da, kanıtlar çift etkili ajanlar arasındaki etkinlik farklılıklarını göstermiş ve SSRI’lar ortaya çıkmıştır. Meta-analizler, SSRI’ların tolere edilebilirlik avantajı olsa da, çift etkili TCA’ların SSRI’lara göre daha etkili olduğunu göründüğünü bildirmiştir.Özellikle yatan hastalar ve ağır depresyon hastalarını tedavisinde etkili olduğu görülmektedir.. YYakın zamanda, havuzlanmış analizlerin sonuçları, venlafaksin ile tedavinin SNRI’lara kıyasla hastaları remisyona sokma olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Analjezi ile ilgili olarak; venlafaksin, yeni ajanlar arasında en kapsamlı şekilde çalışılmış olanıdır.
Hayvan araştırmalarından elde edilen kanıtlar, venlafaksinin antinosiseptif etkilerinin,, TCA’larda görüldüğü gibi, yalnızca 5-HT ve NE mekanizmalarıyla değil; aynı zamanda kappa ve sigma opioid reseptörlerinin dolaylı modülasyonu ile de ilişkili olduğunu göstermektedir. Opioid sistemlerinin benzer modülasyonu, TCA’lar ile de önerilmiş olup, nefazodon ile ilgili vaka raporlarına atıfta bulunmuştur. Venlafaksin ile başarılı bir şekilde tedavi edilen çeşitli ağrılı durumlar, diğer analjezik tedavilere dirençli çeşitli hastalarda ve sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi klinik çalışma ve araştırma, venlafaksinin etkili bir şekilde nöropatik ağrıyı hafiflettiğini ve ağrı eşiğini yükselttiğini göstermektedir. Diğer ajanların analjezik etkilerine ilişkin veriler, duloksetin ve mirtazapin ile ilgili ön kanıtlar cesaret verici olsa da, bu kategori daha sınırlıdır.
Gelecekteki Araştırma Alanları
Depresif disfori, uykusuzluk ve somatik şikayetler arasında bağlantı kuran ve altta yatan patolojik mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. Katekolamin yetersizliği, depresyon hipotezinin bu tür fenomenleri açıklamada uzun zamandır bilinmekte; ancak antidepresan ajanların terapötik etkilerini hangi mekanizma ile gösterdikleri hala oldukça belirsiz olduğu söylenmektedir Gelecekteki araştırmalar, aşağıdaki hususları ortaya çıkarmaya çalışmalıdır: Depresyona yol açan kritik olaylar: depresyonun nedenleri hakkında bilgi arttıkça, depresyonu tedavi etme becerimiz de artacaktır.; Ave başarılı bir şekilde geliştirilecektir. Nörofizyolojik ve nöroanatomik süreçlerin doğası sık görülen komorbiditeyi açıklayan substratlar kronik ağrı ve depresyon net bir şekilde tanımlanmamıştır. Psikofarmakolojinin bilimsel bir disiplin olarak ortaya çıkışından bu yana, yararlı olduğu tespit edilen maddelere ilişkin pek çok çarpıcı örnek bulunmaktadır.
Belirli bir rahatsızlığın tedavisinde genellikle altta yatan hastalık süreçlerinin daha iyi anlaşılmasına yol açar. Böyle bir mantık katekolamin hipotezinin formüle edilmesine yol açtı, depresyon tedavisindeki araştırmalara rehberlik etmiştir son kırk yıldır. Bu ilkeye uygun olarak, bir antidepresan ajanların farmakolojik etkilerinin net bir şekilde anlaşılması yardımcı olma vaadini sürdürmektedir bizi birbirimize bağlayan ortak konuları anlamamızı yani depresyon ve ağrıyı anlamamızı sağlayacaktır.
Özet
Antidepresanların faydası hızla diğer durumları da kapsayacak şekilde genişlemiştir. Birçok antidepresan, anksiyete anksiyete bozukluklarını ve bu bozukluklarla ilişkili olan kronik ağrıları (diyabetik ve postherpetik nevralji gibi) etkili bir şekilde tedavi etmektedir. Antidepresan tedavi ile analjezi, hem noradrenerjik hem de serotonerjik sinyallerin yanı sıra opioid mekanizmalarının aracılığıyla sağlanmaktadır. Geniş kapsamlı bir kanıtlar, hem NE hem de 5-HT sinyalini modüle eden TCA’ların ağrıyı güvenilir bir şekilde hafiflettiğini göstermektedir. Bu durumda; SSRI tedavisi ile analjezi daha az büyüklükte iken veya daha az güvenilir bir şekilde üretilmektedir. Giderek artan sayıda kanıt daha, daha yeni ve seçici çift etkili venlafaksin ve mirtazapin gibi antidepresanların da analjezik özelliklere sahip olduğunu göstermektedir.
Gelişme ve devamlılık bu yeni antidepresan ajanların analjezik etkilerinin araştırılması, yalnızca bu hastalıkların tedavisini geliştirmekle kalmayacaktır. Depresyon ve kronik ağrılı durumların yanı sıra bu nedenlerin altında yatan patofizyolojik süreçleri aydınlatılmasını sağlayarak araştırılmasını destekleyecektir.
İlaç İsimleri:
Amitriptilin (Elavil, Limbitrol ve diğerleri),
Klorpromazin (Thorazine, Sonazine ve diğerleri),
Desipramin (Norpramin ve diğerleri),
Difenhidramin (Benadryl ve diğerleri),
Fluoksetin (Prozac ve diğerleri),
İmipramin (Tofranil, Surmontil ve diğerleri),
Lityum (Eskalith, Lithobid ve diğerleri),
Maprotilin (Ludiomil ve diğerleri),
Mirtazapin (Remeron ve diğerleri),
Nefazodon (Serzone),
Nortriptilin (Aventyl, Pamelor ve diğerleri),
Sertralin (Zoloft),
Venlafaksin (Effexor).
Kaynaklar: